Desde el punto de vista biológico, el cáncer se produce por una serie de alteraciones genéticas que afectan a los mecanismos de regulación del crecimiento celular. A diferencia de la mayoría de enfermedades genéticas, las alteraciones que llevan a la trasformación de una célula normal en una célula cancerosa se producen esporádicamente sólo en la célula enferma, y el resto de las células del individuo permanecen sanas. La probabilidad de que una célula se transforme en célula cancerosa aumenta con el tiempo y con la exposición a los agentes que pueden producir estos cambios en las células, como puede ser el humo del tabaco. Por eso el cáncer aparece generalmente en personas mayores y en personas que han estado expuestas factores de riesgo.

Sin embargo, en algunas ocasiones, el cáncer aparece en personas jóvenes, incluso niños, o se da la circunstancia de que existen antecedentes familiares del mismo tumor. Esto sucede aproximadamente en el 5-10% de los casos, hablándose entonces de cáncer familiar. El análisis de estas familias ha descubierto que existen genes que aumentan el riesgo de padecer un determinado tumor. En las familias en las que existen estos genes, la frecuencia del tumor que desencadena es mucho más alta que en el resto de la población, y las personas portadoras de dichos genes tienen un riesgo muy superior al normal de padecer cáncer.

Hay casos de cáncer familiar en los tumores de mama, intestino y en algunos casos de tumores endocrinos. Cuando se detecta una familia con alto riesgo de cáncer, lo habitual es someter a los miembros de las familias a una serie de pruebas de detección precoz, que pueden ser análisis de sangre, mamografías, colonoscopias etc. Con estas pruebas se intenta detectar la aparición de los posibles tumores lo más precozmente posible, de manera que el tratamiento sea altamente efectivo.

Para detectar qué familias pueden considerarse con riesgo elevado, se realiza una historia genética (árbol genealógico) en el que se obtienen datos sobre tres generaciones (abuelos, padres, hijos). En la historia genética se recogen datos sobre cada individuo de la familia, si vive o ha fallecido, qué enfermedades tiene o ha tenido, edad en que comenzó la enfermedad, número de hijos, etc. Estos datos se introducen en programas de cálculo de riesgo de cáncer familiar, que están basados en los datos de poblaciones muy extensas en los que se conoce con exactitud las enfermedades padecidas por los miembros y el resultado de los tests genéticos. Los programas dan una cifra de riesgo que después es utilizada por el genetista para emitir el CONSEJO GENÉTICO.

El proceso del consejo genético consiste en informar al paciente sobre el riesgo de padecer una enfermedad genética (en este caso, un determinado tipo de cáncer) el riesgo de poder transmitirla a su descendencia y las opciones preventivas, diagnósticas y reproductivas que tiene a su alcance para minimizar tanto el riesgo de padecer la enfermedad como de transmitirla.

Actualmente es posible realizar tests genéticos dentro de las familias de alto riesgo de cáncer. Las pruebas genéticas sirven para identificar qué personas dentro de la familia han heredado el gen. Esto nos permite realizar en ellas todas las medidas de prevención, mientras que en aquellas personas en las que no se encuentre la mutación familiar, no será preciso realizar medidas de prevención especiales, ya que, a pesar de pertenecer a una familia de alto riesgo, si no han heredado el gen dañino, su situación será igual a la de otras personas. En general, los genes responsables del cáncer pasan al 50 % de los hijos de una persona afecta, con lo que haciendo las pruebas genéticas se haría seguimiento sólo a la mitad de los componentes de una familia de riesgo.

CáNCER DE MaMA FAMILIAR

El cáncer de mama es el más frecuente en mujeres. El riesgo de tener cáncer de mama es del 2% a los 50 años y el 10 % a los 80 años. Los factores hormonales son muy importantes en el desarrollo de este tipo de tumor, por lo que, tener la primera regla antes de los 12 años o la menopausia después de los 50 años, y el tomar hormonas después de la menopausia aumenta el riesgo de padecerlo. También el hecho de tener el primer hijo después de los 25 años, tener pocos hijos y tener períodos de lactancia cortos están relacionados con un mayor riesgo. Aproximadamente en el 70% de los casos de cáncer de mama no existe una historia familiar. En el 15-20% de las veces podemos encontrar uno o dos casos anteriores y en el 5-10% de los casos encontramos indicios de que la familia tiene un alto riesgo de padecer este tipo de tumores.



En estas familias de alto riesgo se han encontrado alteraciones en dos genes, BRCA1 y BRCA2 (gen de cáncer de mama: BReast CAncer). Estos genes son del tipo de genes cuidadores del genoma y tienen la función de controlar que la información genética sea correcta. Cuando hay alteraciones de alguno de estos genes, aumenta la probabilidad de que haya errores del genoma que pasen inadvertidos, por lo que no se corrigen y pueden ocasionar la transformación de una célula normal en cancerígena. En el 90% de los casos, la mutación se ha heredado del padre o de la madre y en el 10% restante, se produce como una mutación nueva.

La probabilidad de desarrollar un cáncer de mama es del 85 % en las pacientes portadoras de mutaciones del BRCA1 y alrededor del 60 % en las pacientes portadoras de mutaciones del BRCA2. Las portadoras de mutación pueden pasar el gen alterado al 50 % de sus hijos e hijas. En el caso de los varones, la posibilidad de tener cáncer de mama es muy baja, puesto que los niveles de hormonas estrogénicas es bajo. No obstante, los hijos de mujeres afectas pueden pasar la mutación a sus hijas, aumentando así el riesgo de padecer cáncer de mama en las nietas de las mujeres portadoras de mutación.

Debido a que la mutación de los genes BRCA1 y BRCA2 está en todas las células, las portadoras de esta mutación tienen también un riesgo aumentado de tener cáncer en otros órganos que responden a hormonas como son los ovarios. Cuando hay casos de cáncer de mama y de ovario en la misma familia, es más probable que se encuentren mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2.

Hoy en día es posible realizar el estudio completo de los genes responsables del Cáncer de mama (secuenciación). También es posible analizar las mutaciones más frecuentes en nuestra población (estudio mutacional) o analizar la posibilidad de que los genes estén incompletos (delecciones). Su médico genetista le informará sobre las distintas posibilidades de análisis, cuál es más indicado para usted y cuánto tiempo tardaremos en tener los resultados. Así mismo también será informada de las posibilidades de acciones a seguir tanto en el caso de que el estudio sea positivo (se encuentre una mutación) o negativo (no se encuentre mutación).

genes del cáncer de mama familiar

Existe un grupo de genes que cuando están alterados suponen un incremento de riesgo de desarrollar un determinado tipo de tumor. Las personas que heredan una copia mutada tienen el riesgo de que la única copia normal se inactive con una nueva mutación. Cuando no existe una copia del gen con la información correcta, se produce una acumulación de errores genéticos que finalmente desencadenan un tumor.

BRCA1. El gen BRCA1 está localizado en el cromosoma 17 y se encuentra alterado en el 45 % de casos de agregación familiar de cáncer de mama y en el 80 % de familias en las que existe cáncer de mama y ovario. Está implicado en el mantenimiento de la integridad genómica. Las personas portadoras de mutación en este gen tienen hasta un 85 % de riesgo de padecer cáncer de mama.

BRCA2. Gen localizado en el cromosoma 13. Se encuentra alterado aproximadamente en el 35 % de casos con agregación familiar de cáncer de mama. Puede estar implicado en el desarrollo de cáncer de mama en varones, cáncer de próstata, cáncer de ovario y cáncer de páncreas. Las personas portadoras de mutaciones en este gen tienen hasta un 50 % de riesgo de padecer cáncer de mama.

Estudio molecular BRCA 1 y 2

La técnica habitual consiste en la secuenciación completa de ambos genes, que unido al análisis de delecciones por MLPA detecta el 100 % de mutaciones patogénicas.

Existe la posibilidad de realizar estudios parciales de las regiones alteradas con más frecuencia. El estudio de las mutaciones 185delAG, 589delAG y A1708E del gen BRCA1 detecta el 60 % de mutaciones patogénicas en nuestra población. Todas las mutaciones del gen BRCA2 conocidas en nuestra población producen una proteína truncada y el 70 % de las mismas ocurre en los exones 10 y 11.

La técnica PTT (Test de proteínas truncadas) detecta todos los casos en los que la alteración genética tiene como resultado la síntesis de una proteína incompleta.

Cáncer de cólon familiar

En España el cáncer de colon es el más frecuente y constituye la segunda causa de muerte por cáncer. Es el más frecuente en hombres y en mujeres después del cáncer de pulmón, y constituye también la segunda causa de muerte por cáncer. En el momento actual no existen programas poblacionales de prevención ni de detección precoz de este tipo de tumor, por lo que el diagnóstico suele realizarse en un estadío muy avanzado de la enfermedad. El riesgo de padecer cáncer de colon a lo largo de toda la vida se encuentra entre el 4 y el 8 %. En el 25 % de los pacientes se encuentra que existen antecedentes familiares lo suficientemente importantes como para constituir una agregación familiar y el 10 % de los casos aparece con un patrón genético hereditario.

El hecho de tener un familiar de primer grado con cáncer de colon, aumenta el riesgo de padecer la enfermedad al doble del riesgo general. Si se tienen dos familiares con este tipo de tumor, el riesgo llega a ser cinco veces el riesgo basal. Si uno de los casos familiares ha aparecido antes de los 40 años, el riesgo es también cinco veces más alto de lo normal. Cuando existen más familiares afectados y la enfermedad aparece de una forma hereditaria, el riesgo de padecer cáncer de colon puede ser de hasta el 50 %.

Existen básicamente dos formas de cáncer de colon familiar: Poliposis adenomatosa familiar. En este caso se producen cientos de pequeños pólipos en el intestino delgado. Aparece generalmente en edades tempranas, incluso antes de los 25 años, y con mucha frecuencia se encuentran antecedentes familiares del mismo tipo de tumor. En el 80 % de los casos está causado por mutaciones en el gen APC (Adenomatous Poliposis Cancer).

En el cáncer de colon familiar no polipósico HNPCC (Hereditary Non Poliposic Colon Cancer) el tumor puede aparecer también como un pólipo que se ha malignizado, pero en este caso el número de pólipos es mucho más bajo. Este tipo de cáncer esta causado por alteraciones en un grupo de genes que se intervienen en la reparación de los daños inducidos en el ADN generalmente MSH2, MSH6.

Estos genes se encuentran alterados en todas las células del organismo, por lo que es posible que aparezcan tumores en otras localizaciones, como las glándulas suprarrenales, útero, estómago, vías biliares, ovario, etc.

Los estudios genéticos en el cáncer de colon nos ayudan a identificar, dentro de un grupo familiar de riesgo, cuáles son aquellos individuos que son portadores de mutaciones, en los cuales es preciso realizar un seguimiento más cercano que nos lleve a un diagnóstico precoz de las lesiones pre cancerosas (pólipos) con una posibilidad de curación por encima del 90 %.

Se han establecido unos criterios que sirven para ayudar a identificar en qué familias debemos realizar los estudios genéticos de cáncer de colon:

• Presencia de un número elevado de pólipos
• Tres familiares con cáncer de colon u otros tipos de cáncer relacionados
• Presencia de cáncer en al menos dos generaciones sucesivas
• Uno de los pacientes ha tenido el cáncer de colon antes de los 50 años

Aproximadamente en el 70 % de las familias en las que se cumplen estos criterios vamos a encontrar mutaciones de algunos de estos genes. Aún así aproximadamente el 40 % de familias en las que se han encontrado mutaciones de los genes de reparación de ADN no presentan las características de familias de riesgo de cáncer de colon, es decir, no cumplen los criterios diagnósticos para realización de las pruebas genéticas.

Para mejorar la tasa de detección de las familias con riesgo de padecer cáncer de colon se ha propuesto que sería conveniente estudiar todos los tumores de colon, haciendo una prueba genética que mide indirectamente si hay una alteración de los genes de reparación. Esta prueba se denomina Inestabilidad de Microsatélites, y se puede realizar bien cuando se realiza la operación quirúrgica o incluso después, si se dispone del material tumoral almacenado en buenas condiciones.

Si usted tiene alguna duda sobre el riesgo que existe en su familia de padecer cáncer de colon, puede consultar con su médico genetista que calculará dicho riesgo y determinará si existe necesidad o no de realizar pruebas genéticas y cuál es la más indicada en su caso.

estudio molecular del cáncer de cólon familiar

APC: El gen APC se encuentra en el cromosoma 5 y produce una proteína que regula la arquitectura y cohesión celular. Las mutaciones de este gen están relacionadas con la formación de numerosos pólipos (más de 100) en la mucosa digestiva, fundamentalmente intestinal. Se han descrito más de 300 mutaciones en este gen asociadas a enfermedad, por lo que la forma más correcta de análisis es por secuenciación. En el caso de que existan muestras disponibles de otros familiares con la enfermedad es posible realizar estudios de ligamiento (por comparación), que tiene una tasa de detección muy elevada (98%).Todas las personas que tienen una mutación en este gen están en riesgo de desarrollar un tumor de colon. El 50 % de los hijos y de los padres de las personas portadoras serán también portadores de mutaciones en el gen.

HNPCC: El Cáncer de colon familiar no polipósico, está causado por la alteración de algunos de los genes que actúan en la ruta de reparación del ADN. En el 90 % de los casos la alteración se encuentra en los genes MLH1 y MSH2, que se encuentran localizados en los cromosomas 3 y 2 respectivamente. La función defectuosa de estos genes hace que se acumulen errores en un segundo grupo de genes que regulan el crecimiento celular, que son las que en definitiva inducen el desarrollo de tumores. El análisis de susceptibilidad familiar se realiza en los genes MLH1 y MSH2 generalmente por secuenciación y/o MLPA para la detección de delecciones.

INESTABILIDAD DE MICROSATÉLITES (IMS): La alteración de los mecanismos de reparación del ADN tiene efecto a lo largo de todo el genoma, produciendo variaciones que pueden ser detectadas como cambios en un grupo de secuencias repetidas que reciben el nombre de microsatélites. Las variaciones en el número de repeticiones (“inestabilidad”) son muy fáciles de analizar, y se utilizan como método de cribado para identificar los pacientes con mutaciones de genes de reparación de ADN.

Se han estudiado grandes series de tumores de colon con esta técnica, de manera que se ha podido determinar su utilidad en los distintos estadíos del proceso diagnóstico de cáncer colorectal:

1. Biopsia de colon. El estudio de IMS y el análisis mutacional de MLH1 y MSH2 en las muestras de biopsia de colon, permite la identificación de los pacientes con mutaciones de estos genes antes del procedimiento quirúrgico, por lo que se puede adecuar el tratamiento a la clasificación genética.


2. Análisis tumoral.
   a. El estudio de IMS permite identificar las personas en las que es preciso realizar análisis mutacional de genes de reparación de ADN. Una vez identificada la mutación familiar, se realiza el análisis a los familiares de primer grado, con lo que se consigue la identificación de personas con alto riesgo de desarrollar cáncer de colon en las que es posible aplicar medidas que lleven a diagnóstico precoz.
   
   b. Los tumores con IMS elevada tienen mayor probabilidad de desarrollar lesiones recurrentes ( Eur J Cancer, 42;473-476,(2006)
   
   c. Los tumores con IMS elevada, tiene una menor probabilidad de desarrollar metástasis y un pronóstico más favorable ( Br J Cancer, 9;1746-1753(2005)
   
   d. Los pacientes con IMS elevada tiene peor respuesta al tratamiento con fluoracilo (N Engl J Med ,349;247-257(2003) .

En estas series también se ha puesto en evidencia que más del 50 % de los pacientes con mutaciones de MLH1 o MSH2 no cumplían criterios diagnósticos de cáncer de colon no polipósico familiar, por lo que para obtener los beneficios reportados del conocimiento de este dato es preciso analizar todos los tumores de colon y todas las biopsias con anatomía patológica poco clara, cuando existan pólipos recurrentes y cuando exista historia familiar sugestiva.

Unidad de apoyo psicológico

El Consejo Genético se entiende como un proceso de comunicación por el cual se informa a los participantes de:

• El riesgo de padecer cáncer
• Las posibilidades de transmitirlo a sus hijos
• Se les ayuda a comprender e interpretar el riesgo
• Se les asesora para tomar importantes decisiones sobre el cuidado de la salud.
• De los métodos de prevención disponibles.
• De la mejor forma de adaptarse a la situación.
• Se les ofrece apoyo psicológico cuando lo consideren necesario, procurando minimizar el malestar psicológico, incrementando su percepción de control y asesorándoles y acompañándoles en su toma de decisiones. Todo ello teniendo siempre en cuenta sus expectativas, percepciones, conocimientos previos y necesidades.

Las familias que acuden para recibir asesoramiento genético cuentan, en su mayoría, con un amplio número de diagnósticos de cáncer en su familia. La vivencia de este tipo de situaciones suponen para los participantes importantes fuentes de estrés, que pueden facilitar la aparición de problemas que dificultan la adaptación al proceso de Consejo Genético.

En todo este proceso, los problemas que se observan con mayor frecuencia están relacionados con una sobreestimación del riesgo de desarrollar la enfermedad, así como reacciones de ansiedad ante aspectos relacionados con la enfermedad y la no percepción del control sobre la misma.

Este tipo de problemas suele mejorar tras el correcto asesoramiento genético obteniendo un ajuste de la percepción de riesgo más realista. Sin embargo, en algunos casos, esta percepción del riesgo se mantiene muy elevada durante un tiempo muy prolongado, siendo necesario trabajar las creencias erróneas en torno al desarrollo de la enfermedad de forma más estructurada.

objetivos de la intervención psicológica

1. Realizar una evaluación psicológica a pacientes y familiares a los que se les va a realizar el estudio genético del cáncer, a fin de conocer el estado emocional del paciente, su percepción del riesgo así como su adaptación psicológica y la adherencia a medidas de seguimiento y de reducción del riesgo.

2. Asesorar en la toma de decisiones en el caso que sea necesario iniciar el estudio genético.

3. Identificar el contenido y la intensidad de posibles respuestas emocionales y los recursos y/o capacidades personales que tiene para afrontarlas, después de la información de los resultados del test.

4. Evaluación psicológica, tras el estudio genético, para ofrecer apoyo psicológico a aquellas personas que lo requieran con el fin de:

• Reducir los niveles de ansiedad
• Reducir las preocupaciones por desarrollar la enfermedad
• Disminuir los síntomas depresivos y las anticipaciones de pérdida o duelo.
• Incrementar el grado de percepción de control sobre las situaciones que impliquen cambio, miedo, amenaza, culpa,...
• Inducir actitudes positivas que susciten expectativas posibles de eficacia, orientando la atención hacia lo que se puede hacer, más que a lo que no se puede modificar.
• Fomentar el desarrollo de los propios recursos de afrontamiento para que la persona asuma el control de sus propias reacciones emocionales.

intrumentos de evaluación

1.- Cuestionario General de Salud: Incluye cuatro sub-escalas: síntomas somáticos, ansiedad e insomnio, disfunción social y depresión severa.

2.- Escala de Preocupación del Cáncer: Incluye seis rangos que valoran el grado de reocupación del paciente por desarrollar un cáncer.

3.- Escala de eventos estresantes: determina el nivel de malestar emocional como respuesta específica a un evento traumático en los últimos siete días.

4.- Cuestionario multidimensional del impacto de la evaluación del riesgo de cáncer.